Medicina Investigativa Moderna

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Medicina Investigativa Moderna

L’inizio del Novecento ci ha regalato un affascinante patrimonio di opere d’arte e un numero impressionante di avvincenti scoperte scientifiche durante alcune transizioni epocali: [1]

  • Dall’arte classica all’arte moderna
  • Dalla musica classica alla musica moderna
  • Dalla fisica classica alla fisica moderna

Il concetto di moderno segna il passaggio dall’idea dell’arte e della scienza pensate come imitazioni obiettive della natura (concetto classico di mimesis, descrizioni obiettive basate su ciò che è evidente ai sensi), alla riflessione su modelli e livelli integrativi radicalmente storici di rappresentazione dei fenomeni, resi possibili da nuovi strumenti tecnologici che permettono di spingerci oltre i limiti dell’esperienza sensoriale. [2] [3] [4] [5]

La medicina, la farmacologia e la terapia insegnate e praticate in Occidente durante il Novecento, per uno strano anacronismo storico, erano ancora basate sui modelli della fisica classica di Galileo [6] e Newton [7] e sul concetto di evidenza (Evidence Based Medicine). [8]

Esse si fondavano: a) sullo studio delle manifestazioni cellulari delle malattie (Teoria cellulare di Virchov) e b) sul progetto di un inventario completo delle molecole integrato in c) una descrizione meccanica di tutti i processi patogenetici (biologia molecolare, genetica molecolare, farmacologia molecolare). [9] [10] [11] [12] Il concetto fondamentale alla base della teoria cellulare delle malattie è la lesione e della teoria molecolare la presenza di alterazioni (mutazioni) nella struttura primaria (sequenza) di proteine o geni. Il parallelismo con le masse e le forze della meccanica classica è evidente. [13] [14] [15]

Lo studio delle molecole era finalizzato in primo luogo alla determinazione della sequenza di aminoacidi nelle proteine e di basi puriniche e pirimidiniche negli acidi nucleici. La fase classica della medicina del Novecento è culminata nella determinazione della sequenza completa di geni nel DNA umano che ha portato alcuni autori a parlare di secolo del gene. [16]

Gli enormi progressi della pratica clinica del secolo scorso, non sono emersi da una riflessione sui fondamenti teorici della medicina o della biologia ma dall’applicazione di raffinate tecnologie diagnostiche basate sulla fisica moderna, per esempio il laser (endoscopia), le onde elettromagnetiche (ecotomografia), la tomografia assiale computerizzata, la risonanza magnetica, la tomografia a emissione di positroni e la risonanza magnetica funzionale. [17]

Immaginiamo un’intervista impossibile: se oggi Albert Einstein fosse ricoverato in ospedale, fosse sottoposto alle più moderne tecnologie diagnostiche, e gli chiedessimo di riferire le sue impressioni, direbbe sicuramente che la rappresentazione dei fenomeni viventi, della salute e delle malattie che emerge dalla Medicina classica del Novecento è gravemente incompleta. [18]

Il concetto fuorviante di rivoluzione scientifica

Mentre l’integrazione dei nuovi paradigmi della fisica moderna nell’edificio teorico della fisica classica all’inizio del Novecento è stata interpretata come una rivoluzione scientifica [19] e ha generato molteplici controversie ed erronee contrapposizioni teoriche, [20] [21] all’inizio del Ventunesimo secolo rischiamo di non renderci conto dell’integrazione silenziosa dalla Medicina classica in una Medicina moderna che è particolarmente evidente nei settori più avanzati della ricerca. 9 [22]

Nuovi livelli di descrizione dei fenomeni viventi

Organismi viventi come strutture gerarchiche complesse articolate a più livelli

Le nuove tecnologie hanno favorito rappresentazioni complesse degli organismi viventi come strutture gerarchiche in cui molteplici livelli di organizzazione emersi nella storia della vita, pur integrandosi, mantengono una loro autonomia e sono comprensibili solo applicando leggi e regole specifiche, spesso inapplicabili ad altri livelli. 2

Figura 1 Livelli gerarchici di descrizione dei fenomeni spazio-temporali in gioco nei processi biologici integrati dal progetto di ricerca Medicina Moderna.

Iniziando dall’alto a sinistra: 1. Livello atomico 2. Livello molecolare 3. Livello cellulare 4. Livello tessutale 5. Livello di organi e sistemi funzionali 6. Livello dei riflessi e dei sistemi di controllo specifici 7. Livello dei circuiti neuronali e delle reti sinaptiche 8. Livello dei sistemi integrativi globali del cervello 9. Livello del sistema nervoso 10. Livello dell’organismo come sistema complesso-gerarchico-aperto-integrato. Le leggi e i meccanismi validi a un livello di descrizione della struttura gerarchica di organismi viventi complessi non sono necessariamente applicabili e osservabili agli altri livelli.

I nuovi livelli di descrizione dei fenomeni viventi della Medicina moderna hanno fatto la loro comparsa silenziosa nei testi classici di biologia molecolare, di chimica fisica e delle neuroscienze. Essi non sono interpretati come rivoluzioni: falsificazioni dei modelli, dei meccanismi e dei paradigmi classici, ma come integrazioni delle rappresentazioni tradizionali (limitate ai livelli cellulari e molecolari) dei processi fisiologici e patologici. Con i livelli moderni di descrizione dei fenomeni biologici si aprono nuove e affascinanti prospettive per la promozione della salute e per la prevenzione e terapia delle malattie.

Il processo d’integrazione di nuovi livelli di organizzazione gerarchica nella rappresentazione dei fenomeni viventi e l’emergere di una Medicina moderna è senza dubbio facilitato dalla riflessione storica e teorica sull’esperienza analoga avvenuta nella descrizione dell’energia-materia dell’universo con la transizione dalla Fisica classica alla Fisica moderna all’inizio del Novecento. Essa rappresenta per noi un precedente storico di grande valore teorico e didattico.

Il Programma di ricerca Medicina moderna e i modelli patogenetici individualizzati di promozione della salute, prevenzione e terapia delle malattie su cui il nostro gruppo sta lavorando nella prospettiva della Fondazione Global Health (salute globale) [23] ha come obiettivo facilitare l’integrazione della Medicina classica del Novecento con 4 livelli moderni di analisi dei fenomeni viventi emersi silenziosamente dalle scienze di base (biologia molecolare e chimica fisica) e dalle neuroscienze all’inizio del Ventunesimo secolo:

  1. Integrazione del livello atomico

Chimico-fisica moderna dei fenomeni elettrodinamici in gioco nei processi biologici (elettrodinamica quantistica, chimica fisica quantistica, medicina quantistica molecolare). [24] [25] [26] [27] [28]

  1. Integrazione della complessità

Teoria dei sistemi biologici aperti, sistemi dissipativi, sistemi complessi, applicazione delle teorie della relatività a fenomeni e sistemi paralleli in organismi complessi, teorie della complessità, teoria delle catastrofi, geometrie frattali, modelli di caos deterministico. [29] [30] [31] [32]

  1. Integrazione del livello dei circuiti neuronali e delle reti sinaptiche del sistema nervoso

Fenomeni individualizzanti di apprendimento, memoria e cambiamenti del fenotipo (plasticità biologica e neuronale) indotti dalle esperienze di vita (eventi, relazioni, condizioni), con effetti diversi in fasi diverse (periodi vulnerabili o sensibili) dello sviluppo embrionale e della biografia individuale. [33] [34]

  1. Livello dei sistemi integrativi globali del cervello

Dinamica dei sistemi cerebrali formati da molte reti e mappe neuronali che modulano:

4.1.  Tutti i processi elementari di base (infiammazione, dolore, immunità, infezioni, manutenzione e riparazione tessutale e cellulare)

4.2.  Tutti i sistemi di controllo specifici (per esempio temperatura, glicemia, pressione arteriosa, osmolarità, pH e altri)

4.3.  Tutti i fenomeni interni

4.4.  Tutte le relazioni degli organismi multicellulari con l’ambiente e gli altri esseri viventi (modelli di relazione) mediante fenomeni di parallelismo dinamico tra i livelli:

4.4.1.     Mentale

4.4.2.     Cerebrale

4.4.3.     Corporeo. 3334 [35] [36] [37]

 

Il problema energetico – Ossigeno e radicali liberi

Ossigeno

Per molti milioni di anni la terra (biosfera) è stata un ambiente riducente in cui i catalizzatori principali delle reazioni chimiche erano il ferro e lo zolfo (rocce e vulcani nelle acque degli oceani primordiali).

La comparsa di organismi fotosintetici ha determinato la produzione di ossigeno molecolare e la trasformazione della biosfera in un ambiente ossidante. Grazie al numero enorme di molecole di ATP (38 per ogni molecola di glucosio) che il metabolismo ossidativo permette di produrre, contro le 2 molecole di ATP ottenute con la glicolisi anaerobia (fermentazione), la storia della vita ha permesso l’emergere di forme viventi complesse come gli esseri umani. [38] [39] [40] [41] [42]

Radicali liberi

Tuttavia, utilizzare l’ossigeno nelle reazioni biologiche è come giocare con il fuoco cercando di non bruciarsi!

Infatti, il metabolismo ossidativo (Ciclo di Krebs e catena respiratoria nei mitocondri) non è perfetto e causa inevitabilmente la formazione di radicali liberi. Si tratta di elementi chimici con uno squilibrio nel numero di elettroni negli orbitali periferici che li rende particolarmente reattivi e pericolosi. [43]

La corteccia cerebrale dell’uomo è percentualmente molto più grande (rispetto al peso corporeo), della corteccia di tutte le altre specie viventi. Di conseguenza, nella storia della vita gli esseri umani si sono trovati di fronte a una biforcazione critica:

  • Permettere al cervello di bruciare tutto l’ossigeno che gli serve rischiando l’estinzione per effetto dei danni prodotti da radicali liberi.
  • Sviluppare strategie alternative di produzione e distribuzione dell’energia.

Tabella 1 Costi energetici insostenibili dell’attivazione cerebrale prolungata. Per limitare i danni da radicali liberi si blocca il metabolismo ossidativo e si passa al metabolismo anaerobio poco sostenibile a lungo termine per il numero limitato di ATP prodotto. Dopo meno di un’ora di esposizione a un’esperienza intensa, il cortisolo blocca l’utilizzazione di glucosio (resistenza insulinica) in tutti i sistemi funzionali eccetto il cervello (rischio di morte cerebrale). Si accumulano metaboliti intermedi non utilizzabili immediatamente (sindrome metabolica, aterosclerosi, diabete tipo II, obesità addominale) e molti organi subiscono danni da crisi energetica.

Alcuni Autori hanno ipotizzato che nell’uomo di Neanderthal la corteccia cerebrale raggiunse un volume eccessivo (circa 1400 grammi) e la specie si è bruciata con i radicali liberi fino a estinguersi. 36

 

Sistemi integrativi globali

L’Homo sapiens è sopravvissuto perché sono emersi nel cervello sistemi integrativi globali in grado di ridistribuire l’energia disponibile agli organi essenziali per la sopravvivenza durante esperienze di vita pericolose, nuove o impegnative, senza aumentare in modo eccessivo il consumo di ossigeno e la produzione di radicali liberi. In pratica, siamo sopravvissuti perché abbiamo sviluppato una soluzione originale al problema energetico determinato da uno sviluppo corticale senza precedenti nella storia della vita! 36

I sistemi integrativi globali del cervello umano sono senza dubbio le strutture più complesse dell’universo! La sfida della loro complessità spiega il grande fascino delle Neuroscienze.

Se pensiamo che la popolazione mondiale è inferiore a 7 miliardi di persone e l’uomo non è ancora riuscito a creare un sistema politico in grado di mantenere un ordine globale ottimale per la vita di tutte le forme viventi, 22 ci rendiamo conto della meravigliosa efficacia dei nostri sistemi di integrazione cerebrale che riescono a mantenere l’ordine biologico vitale per circa 100 miliardi di cellule, 10 miliardi di neuroni, 100 miliardi di sinapsi, e il numero astronomico di atomi e campi elettromagnetici presenti nel corpo umano.

I centri integrativi globali del cervello umano hanno la funzione di mantenere l’ordine, coordinare e sincronizzare miliardi di cellule, neuroni e sinapsi, come spettacolari orchestre moderne che suonando in parallelo modulano l’armonia della nostra vita.

 

Breve storia dei processi integrativi fisiologici e patogenetici

1. Integrazione a livello locale

Nella storia della vita sono emersi, e si sono conservati quasi immutati in molte specie successive, alcuni processi fisiologici particolarmente vantaggiosi per la sopravvivenza: 1315

  1. Infiammazione (acuta e cronica)
  2. Meccanismi di difesa dalle infezioni
  3. Immunità (innata e acquisita)
  4. Dolore (campanello d’allarme)
  5. Processi di manutenzione e riparazione tessutale e cellulare

Mentre negli organismi semplici questi processi avvengono in modo automatico e stereotipato come risposta autonoma a una nuova esperienza di vita, il problema energetico ha favorito l’emergere di un sistema nervoso centralizzato in grado da funzionare come un direttore d’orchestra o un circuito integrato (CPU). 36

Nell’uomo sono addirittura presenti molti sistemi integrativi paralleli (molti direttori, molte orchestre, molte CPU) che si attivano come risposta a esperienze di vita specifiche.

2. Integrazione a livello del midollo spinale

Lo sviluppo segmentario del corpo di molte specie animali ha favorito l’emergere di fenomeni di integrazione a livello segmentale. In particolare nell’uomo sono emersi fenomeni d’integrazione dei segnali a livello spinale (riflessi spinali muscolari e viscerali, gate theory dell’integrazione e trasmissione di stimoli dolorosi. Vedi Figura 1).

Architettura gerarchica a tre livelli del cervello

Per far fronte a esigenze sempre più complesse d’integrazione il cervello umano si è sviluppato in un’architettura gerarchica a tre livelli:

  1. Midollo spinale e tronco encefalico (cervello arcaico, sistemi specifici di controllo omeostatico)
  2. Sistemi d’integrazione cerebrale globale (noti in passato come sistema limbico esteso)
  3. Corteccia cerebrale (in particolare la corteccia prefrontale e le aree associative). 3537

3. Sistemi di controllo specifici e omeostasi

Integrazione a livello del tronco encefalico e dell’ipotalamo

A metà dell’Ottocento il grande fisiologo francese Claude Bernard scoprì che il funzionamento ottimale dei processi biochimici all’interno degli organismi viventi richiede il mantenimento di alcuni parametri fisiologici (glicemia, pH, osmolarità, pressione arteriosa e altri) entro un limitato intervallo di valori (steady state, milieau interieur). Il famoso fisiologo di Harvard Walter Cannon all’inizio del Novecento introdusse il concetto di omeostasi per spiegare questi processi.

Figura 2 I sistemi di controllo che mantengono l’omeostasi dell’ambiente interno operano senza l’intervento della coscienza e percepiamo il loro funzionamento fisiologico solo indirettamente come una generale sensazione di benessere. La coscienza esonerata dalle funzioni di manutenzione ordinaria può dedicarsi ad attività più creative e più specificamente umane, per esempio alla creazione di opere d’arte e alla ricerca scientifica.

Al mantenimento inconscio e silenzioso dell’omeostasi corrisponde uno stato generale di benessere.

Riposo – Rilassamento – Sonno

In condizioni di riposo, di rilassamento e durante il sonno, l’uomo in buona salute produce quantità sufficienti di energia (ATP) per garantire tutti i processi fisiologici grazie al funzionamento incessante, inconscio e silenzioso dei sistemi di controllo specifici.

Esperienze di vita

Viceversa, tutte le esperienze di vita:

  1. Eventi nuovi, imprevedibili, intensi, prolungati o ripetitivi.
  2. Relazioni interpersonali particolarmente impegnative, conflittuali o competitive.
  3. Condizioni di vita disagiate (ci limitiamo all’esempio della povertà)

innescano dei processi di risposta molto complessi che consumano enormi quantità di energia.

4. Sistemi d’integrazione cerebrale globale

Amigdala – Ippocampo – Corteccia del corpo calloso – Corteccia prefrontale ventro-mediale

I sistemi d’integrazione cerebrale globale sono indispensabili per partecipare alle esperienze di vita mutevoli e intense di un organismo vivente complesso come l’uomo senza permettere che il consumo di quantità eccessive di ossigeno determini la sua estinzione. 36

Figura 3 I sistemi integrativi cerebrali globali sono formati da: sistema dell’amigdala, sistema dell’ippocampo, corteccia del corpo calloso, sistema della corteccia prefrontale ventro-mediale e orbitale

 

 

 

 

 

Esperienze di vita e problema energetico

Eredità delle ricerche sugli effetti dello stress

La tradizione di ricerca sugli effetti dello stress sulla salute [44] [45] [46] [47] ha suggerito alcune importanti ipotesi al programma di ricerca. Schematicamente:

  1. La maggior parte degli animali è in grado di sopravvivere solo all’interno di nicchie ecologiche particolari e muore se spostato in un ambiente diverso (pensate ai pesci fuori dall’acqua, o a un orso trasportato nel deserto del Sahara!). Viceversa l’essere umano è in grado di sopravvivere nei deserti come ai poli e con l’aiuto della tecnologia anche su altri pianeti.
  2. L’uomo moderno è in grado di volare in poche ore da un ambiente  ecologico a contesti ambientali radicalmente diversi senza subire danni immediati irreparabili.
  3. Il cervello umano coinvolto in esperienze di vita che richiedono maggiore energia aumenta il consumo di ossigeno solo di circa 8%.
  4. L’aumento non basta e l’energia libera che manca è prodotta dal catabolismo del glicogeno e del glucosio.
  5. Per molti millenni l’uomo è vissuto in un ambiente selvaggio in cui le minacce alla sopravvivenza erano agenti fisici, chimici, microbi o predatori. Si trattava in genere di esperienze stressanti di breve durata, che determinavano traumi e malattie acute a cui l’uomo soccombeva o sopravviveva (per esempio traumi, carestie, epidemie e violenti processi infettivi). Quindi la richiesta di energia (ATP) supplementare era breve.
  6. Robert Sapolsky, uno dei giganti nella ricerca sugli effetti dello stress, descrive la situazione dell’uomo prima della Rivoluzione Industriale come quella di una zebra che deve sopravvivere a un leone che la insegue! Il leone ti rincorre al massimo per una ventina di minuti, poi, se non è riuscito a raggiungerti desiste e si riposa. 46
  7. L’idea di causalità che domina la Medicina classica ha come protagonista un agente fisico, chimico, microbico o un altro essere vivente che causa un danno diretto (lesione) alle cellule dell’organismo agendo per un breve intervallo di tempo. 1315
  8. I sistemi integrativi complessi del cervello umano sono particolarmente efficaci nel risolvere le crisi energetiche determinate da esperienze di vita di breve durata, di cui l’esempio del leone che insegue la zebra è il modello paradigmatico. Essi sono poco adatti alle esperienze intense e prolungate della vita moderna.
  9. A partire dalle Rivoluzioni Industriali, l’uomo vive in un ambiente protetto. Le esperienze di vita che mettono alla prova le sue strategie energetiche non sono più agenti fisici, chimici, microbici o predatori che lo minacciano in modo violento per pochi minuti ma:

Rivoluzioni industriali – Ambiente protetto

Esperienze traumatiche di socializzazione

1.1.  Cambiamenti continui (modernizzazione accelerata, globalizzazione)

1.2.  Relazioni familiari e interpersonali conflittuali o competitive favorite da livelli di libertà e di emancipazione senza precedenti e dalle logiche di mercato.

1.3.  Eventi stressanti (cambiamenti di lavoro, di vita, migrazioni)

1.4.  Relazioni interpersonali prolungate e ripetitive imposte dalla socializzazione crescente (scolarizzazione, ambiente di lavoro e ambiente di mercato in cui l’individuo è costretto a frequentare tipi d’individui che non ha scelto e con cui non riesce a istituire relazioni positive),

1.5.  Consumismo (preoccupazione per il mutuo della casa e i finanziamenti)

1.6.  Crisi delle economie occidentali (preoccupazione per l’avvenire dei figli, la precarietà del lavoro, la pensione).

1.7.  Secolarizzazione (perdita di fiducia nella magia, nelle religioni, nella politica, o viceversa fondamentalismi ideologici o religiosi). 22

La mia bisnonna, che è morta alla veneranda età di 102 anni, in tutta la sua vita non ha visto il mare (che dista 80 Km dalla casa in cui ha vissuto), ha conosciuto non più di qualche decina di persone, ha frequentato regolarmente solo i familiari e i parenti, non è mai venuta in contatto con forme radicalmente diverse di religione e di cultura.

Oggi un bambino di due anni è già stato sottoposto a esperienze molto più traumatiche di socializzazione istituzionalizzata e di cambiamento! Quanti bambini moderni riusciranno a vivere oltre cento anni?

Nelle società industriali e nell’ambiente di mercato attuale i sistemi complessi d’integrazione cerebrale devono rispondere a stimoli radicalmente diversi da quelli per cui nel corso del tempo sono stati ottimizzati (predatori, eventi acuti).

La manifestazione clinica più frequente e la sfida per il medico e lo scienziato non sono più le malattie acute ma processi patogenetici cronici strettamente integrati con le esperienze e lo stile della vita moderna.

Non si tratta più (solo) di sopravvivere alle infezioni acute o ai predatori che ci inseguono o ci uccidono in pochi minuti o giorni. La vera sfida non sono più (solo) le malattie acute.

 

Ambiente di mercato

L’ambiente di mercato tipico della vita moderna sottopone i centri integrativi cerebrali a esperienze di vita caratterizzate da alcune caratteristiche nuove e inedite rispetto al passato:

  1. Spettacolare sopravvalutazione del denaro e degli oggetti (merci).
  2. Sistemi educativi basati su un’illuministica sopravvalutazione della ragione e del linguaggio con una svalutazione crescente dell’esperienza individuale concreta e del talento.
  3. Capillare uso commerciale delle emozioni a scopo pubblicitario (persuasori occulti).
  4. Crisi di tutti i rapporti di fiducia (trust) dovuta alla loro mistificazione a scopi commerciali o a fini individuali.
  5. Ricerca di stimoli, emozioni e droghe in ogni momento della vita quotidiana.
  6. Ricerca incessante della novità e del cambiamento/Rifiuto di qualunque novità o cambiamento.
  7. Situazioni persistenti di disagio, conflitto, competizione e difficoltà nelle relazioni interpersonali.
  8. Condizioni di vita economicamente o socialmente stressanti che persistono per anni.
  9. Povertà moderna (nuova povertà).
  10. Infelicità e malattie da percezione della propria posizione sociale come ingiusta. 22

 

Storicità e individualità delle forme viventi

Storicità di: forme viventi, modelli culturali, rappresentazioni dell’arte e della scienza

Un’idea chiave che emerge dalla Medicina moderna è che tutti gli organismi viventi sono entità storiche.

L’uomo, in particolare, è una forma vivente radicalmente storica perché:

  1. Le esperienze individuali di vita (biografia)
  2. La storia della propria comunità
  3. I modelli culturali delle proprie tradizioni
  4. Le rappresentazioni dell’arte e della scienza

Influenzano e modificano:

  1. Espressione genica (quali geni della propria libreria sono espressi / non espressi)
  2. Reti sinaptiche cerebrali (plasticità neuronale)
  3. Circuiti integrativi cerebrali globali (formazione, apprendimento, memoria)

La Medicina moderna spiega le differenze individuali con gli effetti che la biografia e la storia di un individuo (compresi i modelli culturali e le rappresentazioni artistiche e scientifiche) hanno su:

  1. Espressione genica
  2. Meccanismi epigenetici
  3. Architettura e programmazione delle reti sinaptiche

3.1.  Idea d’individualità sinaptica, Sé sinaptico storico-biografico. 33

La natura storica e dinamica dell’individualità e della cultura spiega le enormi differenze di risposta allo stesso stimolo che si osserva in persone diverse. Per esempio, essa ci permette di comprendere perché durante la stessa epidemia virale:

  • Alcuni individui muoiono.
  • Altri si ammalano per un periodo prolungato.
  • Altri presentano manifestazioni lievi di breve durata.
  • Alcuni attraversano indenni il periodo infettivo.

Vita come formazione, apprendimento, cambiamento e memoria

L’idea moderna di vita (salute, malattia) che svilupperemo nel programma di ricerca è un susseguirsi di esperienze di:

  • Formazione
  • Apprendimento
  • Cambiamento
  • Memoria

che modificano incessantemente il fenotipo di chi vi partecipa.

Il corpo e la mente sono il diario molecolare della nostra biografia nello spazio-tempo delle esperienze vissute proiettato in direzione dei progetti e dei sogni per il futuro. 33

Vita moderna e sistemi integrativi cerebrali

I sistemi integrativi del cervello (sistema dell’amigdala, sistema dell’ippocampo, giro cingolato anteriore, corteccia prefrontale, aree associative corticali):

  • Sono molto efficaci nel rispondere a esperienze di breve durata.
  • Sono molto meno adatti per rispondere a novità, cambiamenti, stimoli intensi ripetitivi, persistenti o a condizioni di vita cronicamente disagiate, conflittuali e competitive.
  • (Il cervello e il corpo sono poco adatti a un ambiente di mercato?).

 

Effetti patogenetici delle esperienze tipiche dell’ambiente di mercato

Lo studio dei modelli di relazione tra:

  1. I sistemi integrativi cerebrali
  2. Le esperienze tipiche dell’ambiente di mercato nella vita moderna
  3. I polimorfismi genetici individuali
  4. I modelli culturali di una tradizione

sono gli elementi chiave su cui si concentrerà il programma di ricerca Medicina Moderna per permetterci di capire e rappresentare la patogenesi delle malattie croniche.

 

Centri integrativi cerebrali e patogenesi delle malattie

Il cervello crea le malattie?

Se i centri integrativi del cervello modulano direttamente e indirettamente l’esordio, il decorso e la prognosi di tutte le malattie acute e croniche come risposta a esperienze, relazioni e condizioni di vita, possiamo dire che il cervello crea le malattie?

 

No, il cervello non crea le malattie direttamente, ma modula la loro patogenesi regolando e integrando tutti i sistemi integrativi:

  • Dei livelli superiori (mente, coscienza): integrazioni bottom up
  • Dei livelli inferiori del cervello e del corpo umano: integrazioni top down

Integrazione globale

Come fanno i sistemi integrativi cerebrali a:

  • Produrre tutti gli stati mentali
  • Modulare
    • Le
    •  globali
    • Tutti i processi cognitivi
    • Tutti i processi fisiologici e patologici?

 

Come i direttori d’orchestra e le CPU dei computer paralleli, essi hanno accesso e mandano segnali – direttamente o indirettamente – a tutte le stanze dei bottoni: tutte le reti e le mappe sinaptiche, i sistemi di controllo, le cellule, i recettori, i sistemi di secondi messaggeri del corpo umano! 37

1. Stati mentali (bottom up)

I sistemi integrativi globali producono tutti gli stati mentali (emozioni, sentimenti) come risposta a esperienze di vita (eventi, relazioni, condizioni) modulando e modificando tutti i circuiti e le strutture del sistema limbico allargato (sistema dell’amigdala, sistema dell’ippocampo, sistema del corpo calloso, corteccia prefrontale ventrale, mediale, orbitale, parte dello striato). 33

2. Funzioni cerebrali globali (bottom up)

I sistemi integrativi regolano i quattro sistemi di modulazione del livello di attività cerebrale globale:

1.1.  Sistema della noradrenalina (livello di veglia, attenzione)

1.2.  Sistema della dopamina (livello di attivazione motoria e motivazione)

1.3.  Sistema della serotonina (modulazione della paura)

1.4.  Sistema dell’acetilcolina (consolidamento della memoria) 37

Figura 4 I quattro sistemi di modulazione dell’attività cerebrale globale sono sistemi effettori importanti regolati dai sistemi integrativi cerebrali globali.

3. Processi cognitivi (bottom up)

I sistemi integrativi regolano direttamente tutti i processi della corteccia prefrontale e delle aree integrative cerebrali:

  • Modulazione della memoria di lavoro
  • Modulazione dei circuiti della memoria
  • Interconnessioni sinaptiche estese tra la corteccia prefrontale ventro-mediale (sistema integrativo di controllo) e le aree della corteccia dorso-laterale (funzioni esecutive, pensiero)

Essi inoltre regolano indirettamente i centri superiori mediante:

  • Regolazione dei quattro sistemi di modulazione del livello di attività cerebrale globale (sezione precedente)
  • Altre connessioni neuronali dirette e indirette bottom up
  • Modulazione indiretta mediante gli ormoni del sistema endocrino
  • Modulazione indiretta mediante modulazione dei sistemi di controllo specifici
  • Modulazione indiretta mediante modulazione dei processi fisiologici di base

4. Tutti i processi fisiologici e patologici del corpo umano (top down)

I sistemi integrativi globali modulano tutti i processi fisiologici e patologici del corpo umano  mediante: 3747

  1. 1.     Modulazione del sistema nervoso autonomo

1.1.  Sistema nervoso simpatico

1.2.  Sistema nervoso parasimpatico

  1. 2.     Regolazione del sistema neuroendocrino

2.1.  Ipotalamo

2.2.  Ipofisi

2.3.  Organi bersaglio

  1. 3.     Regolazione e spostamento (reset) dei set point nei sistemi di regolazione specifici del tronco encefalico

3.1.  Temperatura, Pressione, Ossigenazione, pH Molti altri (vedi figura precedente)

  1. 4.     Modulazione dei riflessi spinali segmentali

4.1.  Riflessi muscolari, Riflessi viscerali

4.2.  Gate theory della trasmissione degli impulsi dolorosi

  1. 5.     Modulazione dei processi patogenetici di base

5.1.  Infiammazione

5.2.  Immunità

5.3.  Risposta alle infezioni

5.4.  Dolore

5.5.  Manutenzione e riparazione tessutale e cellulare

Figura 5 I sistemi integrativi globali:

  • Producono tutte le emozioni e gli stati mentali.
  • Modulano la coscienza, il pensiero e le funzioni esecutive (corteccia prefrontale dorsale).
  • Modulano tutti i sistemi della memoria.
  • Modulano e regolano i sistemi di modulazione cerebrale globale.
  • Modulano e regolano tutte le funzioni fisiologiche e i sistemi integrativi del corpo umano.

 

 

Teoria Speciale della Relatività

Come possiamo rappresentare fenomeni di regolazione integrativa così complessi?

Un obiettivo del programma di ricerca è verificare l’applicabilità della teoria speciale della relatività 18 [48] alla rappresentazione delle modulazioni parallele di molti organi e sistemi dell’organismo come risposta a tipi specifici di esperienze di vita.

Diversamente da quanto ipotizzato dalle teorie classiche dello stress (sindrome generale di adattamento di Selye) 44 ogni organo e sistema è dotato di un certo grado di autonomia funzionale, e i centri d’integrazione cerebrale globale ridistribuiscono l’energia (ATP) libera disponibile:

  1. In modo diverso e specifico secondo la tipologia precisa e la dinamica temporale dell’esperienza di vita che li ha attivati.
  2. Attivando i sistemi indispensabili alla sopravvivenza (apparato muscolare, cardiovascolare, respiratorio e alcune reti neuronali cerebrali).
  3. Inibendo tutti i sistemi funzionali non indispensabili per rispondere a un’emergenza (reni, digestione, irrorazione cutanea e mucosa, riproduzione).

Schematicamente, la ridistribuzione dell’energia (flusso ematico, ossigeno, nutrienti, ATP) determina parallelamente:

  1. Iperstimolazione

1.1.  Rischi da aumentata produzione di radicali liberi nei sistemi fondamentali per la sopravvivenza (per esempio l’ippocampo e il sistema cardiovascolare).

1.2.  Malattie croniche da iperstimolazione

  1. Inibizione

2.1.  Ridotto apporto di energia agli organi non indispensabili alla sopravvivenza.

2.2.  Malattie croniche da carente apporto energetico

Il potere predittivo ed esplicativo di questa semplice classificazione dicotomica è insufficiente per applicazioni efficaci alle decisioni della pratica clinica.

Uno degli obiettivi del programma di ricerca è scoprire un numero limitato di modelli di relazione tra: a) i sistemi integrativi e b) una tipologia semplice di esperienze di vita specifiche, adatto a orientare le decisioni cliniche.

 

 

Modelli di relazione

Nuovo paradigma: specificità delle risposte a esperienze di vita diverse

Oltre il paradigma di una sindrome generale di adattamento (GAS) di Selye

L’esame analitico dei dati pubblicati in letteratura e le ricerche più recenti delle Neuroscienze, permettono di essere più specifici della semplice dicotomia sistemi stimolati/sistemi inibiti suggerita in precedenza.

Figura 6 A partire da Hans Selye molte ricerche sugli effetti dello stress sui processi fisiologici e patogenetici assumono l’esistenza di una sindrome generale di adattamento (General Adaptation Syndrome, GAS). In pratica tutti gli individui risponderebbero a esperienze di vita stressanti in modo stereotipato e la dinamica della risposta sarebbe sempre la stessa, a prescindere dal tipo specifico di evento, relazione interpersonale o condizione che l’ha attivata. La ricerca più recente ha dimostrato che si tratta di un’astrazione fuorviante.

In particolare il programma di ricerca Medicina moderna introduce il nuovo paradigma della specificità delle risposte a esperienze di vita diverse (al contrario Selye e molti dopo di lui hanno assunto che tutti gli stimoli stressanti inducono un unico modello di risposta) nella tradizione delle ricerche sugli effetti dello stress (Figura 6):

  1. Esperienze di vita diverse per dinamica, frequenza e conseguenze (soprattutto in termini di sopravvivenza) attivano risposte (modelli di relazione) caratterizzate da profili sinaptici, ormonali, molecolari e paesaggi quantistici di energia diversi e specifici. [49]
  2. Si tratta di scoprire una classificazione semplice delle esperienze di vita capaci d’influire e modificare in modo specifico i quattro modelli di relazione di cui parleremo nella prossima sezione. Come ipotesi iniziale suggeriamo la seguente tipizzazione:

2.1.  Eventi

2.1.1.     Tutte le esposizioni agli agenti eziologici della patologia generale classica

2.1.1.1.         Agenti fisici

2.1.1.2.         Agenti chimici, veleni, farmaci, tossine

2.1.1.3.         Microbi

2.2.  Relazioni

2.2.1.     Torture e violenze inflitte dall’uomo

2.2.2.     Attaccamento, dipendenza, empatia, imprinting, imitazione

2.2.3.     Morte, lutto, perdita, separazione

2.2.4.     Relazioni scolastiche

2.2.5.     Relazioni lavorative

2.2.6.     Relazioni di coppia

2.2.7.     Pensionamento

2.2.8.     Altre

2.3.  Condizioni

2.3.1.     Povertà

2.3.2.     Guerre

2.3.3.     Migrazioni

2.3.4.     Globalizzazione

2.3.5.     Profughi

2.3.6.     Altre

Si tratta di un cambiamento di paradigma molto importante rispetto a:

  1. Teorie classiche dello stress (assunto della non specificità delle risposte, General Adaptation Syndrome GAS). 44
  2. Interpretazioni psicanalitiche, psicodinamiche e psicosomatiche che riducono la rappresentazione delle esperienze di vita a dinamiche individuali interne alla persona, (interiorizzazione delle malattie) riconducendole spesso a traumi infantili e ignorando la concretezza patogenetica delle esperienze nella vita quotidiana attuale delle persone. 3422

Esso allarga l’orizzonte di rappresentazione delle relazioni tra l’uomo e il mondo e suggerisce nuove e affascinanti prospettive antropologiche, etologiche e interpersonali di prevenzione e di cura.12

 

 

Quattro modelli di relazione

Abbiamo identificato quattro modelli di relazione 49 il cui valore esplicativo e predittivo sarà verificato in applicazioni concrete alla pratica clinica nei prossimi anni:

  1. Sensibilizzazione-dipendenza dalle esperienze di vita.

1.1.  Picchi acuti molto intensi e ripetuti

1.2.  Modello 1: Picchi.

  1. Sensibilizzazione con adattamento oscillante alle esperienze di vita

2.1.  Fasi con picchi acuti, molto intensi e ripetuti d’intensità crescente (sensibilizzazione), alternate a fasi di risposta decrescente (abitudine).

2.2.  Modello 2: Oscillazioni.

  1. Sensibilizzazione senza picchi fasici ma con risposta prolungata.

3.1.  Assenza di picchi fasici, risposta prolungata, spesso da mancato feed back negativo.

3.2.  Modello 3: Risposte prolungate.

  1. Abitudine a stimoli e condizioni croniche di vita, con deficit di risposta

4.1.  Deficit della risposta che è minima ma prolungata per mancato feed back negativo.

4.2.  Modello 4: Risposte deficitarie.

 

 

Nota bene

La classificazione è riportata per il grande valore euristico e la verificabilità empirica della sua formulazione, ma sia l’articolazione in quattro modelli di relazione, sia i profili ormonali e il raggruppamento delle malattie sono ipotesi teoriche emerse dall’integrazione dei dati della letteratura e dovranno essere verificati con misure analitiche e studi sperimentali nell’ambito del programma di ricerca. Essi rappresentano l’integrazione teorica più avanzata della conoscenza oggi disponibile.

La classificazione patogenetica delle malattie basata sui quattro modelli di relazione emersi dalla tradizione di ricerca sullo stress e dalle Neuroscienze, è la versione moderna con maggiore potere esplicativo e predittivo di molteplici tentativi analoghi emersi nella storia della medicina con i concetti di:

  • Terreno
  • Individualità
  • Umore
  • Costituzione
  • Temperamento
  • Diatesi [50] [51]
  • Personalità
  • E altri

 

 

Classificazione patogenetica delle malattie basata su quattro modelli di relazione

Ciascuno dei quattro modelli di relazione è caratterizzato da:

  1. Un profilo ormonale specifico (neuroendocrine signature) 47
  2. Una dinamica temporale tipica 49
  3. Il ruolo patogenetico per alcuni tipi di malattie

Tabella 2 Analisi comparativa delle caratteristiche salienti dei 4 modelli di risposta.


Modello 1 – Picchi

Figura 7 Modello 1 – Picchi. Si tratta di un modello di risposta caratterizzato da un’intensa sensibilizzazione e dipendenza dalle esperienze di vita. La sensibilizzazione ha ridotto la soglia di risposta dei sistemi integrativi globali per cui la vita diventa una sequenza di picchi molto frequenti e ravvicinati di risposte violente indotte da stimoli modesti.

Implicazioni patogenetiche

Abuso e dipendenze da stimoli, emozioni, esperienze di vita e droghe; Crisi ipertensive; Aritmie; Morte improvvisa; Anoressia, Bulimia; Amenorrea; Angina pectoris; Infarto miocardico; Stroke; Invecchiamento accelerato e crollo dopo molti anni di ottima salute; Cancro (radicali liberi); Malattie neurodegenerative (misfolding e accumulo, vedi oltre); Psicosi; Schizofrenia; depressione maggiore e altre.

 

 

Modello 2 – Oscillazioni

Figura 8 Modello di risposta caratterizzato da fasi di sensibilizzazione con picchi d’intensità crescente alternate a fasi di abitudine e di riduzione delle risposte. La vita diventa un giro interminabile sulla giostra delle montagne russe. L’umore e lo stato di coscienza oscillano tra periodi di grande creatività ipomaniacale e profondi periodi di depressione. Le forme lievi si manifestano con instabilità dell’umore (ciclotimia) o con oscillazioni fasiche dell’umore in cui solo la depressione è facilmente diagnosticabile mentre le fasi ipomaniacali passano spesso inosservate

 

 

 

Implicazioni patogenetiche

Ciclotimia; Disturbi bipolari; Malattie neurodegenerative.

Tutte le malattie del Modello 1 durante le fasi positive (picchi).

Tutte le malattie del Modello 3 durante le fasi negative (risposte prolungate).

 

 

Modello 3 – Risposte prolungate

Figura 9 Modello di relazione caratterizzato da livelli sub-fisiologici delle catecolamine, endorfine e cortisolo ma con una risposta di durata prolungata dovuta spesso a un deficit dei meccanismi di feed back negativo (danno dell’ippocampo con deficit dei recettori GC per il cortisolo)

Implicazioni patogenetiche

Sindrome metabolica; Diabete tipo II; Aterosclerosi; Ipercolesterolemia; Iperuricemia-gotta; Sovrappeso, obesità; Depressione atipica; Cancro (patogenesi diversa dal gruppo precedente); Disturbi d’ansia; Dolori viscerali cronici o recidivanti classificati tradizionalmente come funzionali; Disturbi gastrointestinali funzionali; Disturbi somatoformi; Somatizzazioni; Cefalea-emicrania; Nevrosi e molti altre malattie.

 

 

Modello 4 – Risposte deficitarie

Figura 10 Modello di relazione caratterizzato da un grave deficit dei livelli di catecolamine, endorfine e cortisolo in risposta alle esperienze di vita.

Implicazioni patogenetiche

Sindrome da burn out; Fibromialgia; Chronic Fatigue Syndrome; Astenia profusa (in passato chiamata neurastenia); Malattie autoimmuni; Malattie allergiche; Malattie infiammatorie croniche; Dolore cronico;

Cancro (patogenesi diversa dai gruppi precedenti) e molte altre malattie.

 

 

Molteplicità dei livelli d’intervento

Promozione della salute – Prevenzione – Terapia delle malattie

La scoperta di modelli di relazione condivisi da più malattie e capaci di regolare tutti i processi patogenetici conferma la distinzione più volte ribadita dai grandi omeopati classici5051 e da illustri clinici del passato tra:

  1. Interventi di promozione della salute, prevenzione e terapia delle malattie aventi come obiettivo modulare i modelli di relazione (interventi di fondo, interventi individualizzati).
  2. Interventi terapeutici sintomatici aventi come obiettivo:

2.1.  Sopprimere le manifestazioni della malattia (sintomi, segni, lesioni).

2.2.  Inibire i processi patogenetici condivisi di base (infiammazione, immunità, replicazione cellulare).

2.3.  Eliminare l’agente causale (antibiotici, chemioterapici contro le cellule neoplastiche).

 

La Medicina moderna non si accontenta degli interventi terapeutici sintomatici, della regolazione dei processi patogenetici condivisi o dell’eliminazione dell’agente causale responsabile di singoli episodi patologici nella biografia di una persona.

Essa ha come obiettivi:

  • La promozione della salute
  • La prevenzione delle malattie
  • Modelli terapeutici individualizzati

basati sui quattro modelli di relazione che integrano tutte le esperienze di vita di una persona nella loro concretezza storico-biografica (lo spazio-tempo a quattro dimensioni di Albert Einstein).

 

La Medicina moderna cura i malati e non (solo) le malattie.

È evidente che l’approfondimento teorico e la verifica clinica e sperimentale dei modelli di relazione permetterà di ideare:

  • Interventi di promozione della salute
  • Interventi di prevenzione individualizzati

molto più efficaci e dagli effetti molto più prevedibili dei modelli classici di prevenzione su base statistica del passato.

 

 

Patogenesi moderna

Paradigma moderno del Misfolding

Biofisica moderna e misfolding delle proteine e degli acidi nucleici

Le descrizioni classiche della biologia molecolare nel corso del Novecento si sono limitate al livello di dettaglio delle molecole.

L’assunto tacito alla base della Medicina classica e delle discipline molecolari (biologia, genetica, medicina e farmacologia molecolari) era che il livello atomico di descrizione dei fenomeni (biofisica quantistica, elettrodinamica, teoria dei campi) non è indispensabile per la comprensione dei processi biologici. [52]

Solo negli ultimi anni alcuni testi di Physical Chemistry e Biofisica per le scienze della vita hanno integrato la trattazione dei fenomeni biologici con intere sezioni dedicate alla Biofisica quantistica (medicina quantistica molecolare). 92628

L’attenzione della Medicina classica era concentrata sulla sequenza di geni nel codice genetico (non a caso la scoperta della sequenza dei geni nell’uomo è stata acclamata come un evento epocale del ventesimo secolo) e sulla sequenza di aminoacidi nelle proteine (struttura primaria).

Si pensava che la causa della maggior parte delle malattie fosse la presenza di errori dovuti a mutazioni nella sequenza degli acidi nucleici (nei geni, genetica e genomica) o nelle proteine espresse da un organismo vivente (proteomica). L’ingegneria genetica è emersa come l’insieme di tecniche in grado di modificare la sequenza dei geni con l’obiettivo di curare le malattie.

Figura 11 Struttura delle proteine. Struttura primaria: sequenza di aminoacidi o di basi. Struttura secondaria: alfa eliche o foglietti pieghettati. Struttura terziaria: struttura tridimensionale determinata da legami fisici deboli (ponti idrogeno, interazioni idrofobiche, interazioni van Der Waals, interazioni ioniche, ponti disolfuro). Struttura quaternaria: aggregazione di più monomeri con formazione di omo o etero polimeri.

Oggi sappiamo che solo un numero molto limitato di malattie (alcune migliaia, nella maggior parte dei casi si tratta di malattie molto rare) è dovuto agli effetti diretti di una mutazione genica o a un danno diretto della struttura primaria delle proteine.

Qual è allora il meccanismo patogenetico delle malattie croniche oggi più frequenti?

Struttura tridimensionale e ripiegamento in fluidi acquosi delle macromolecole

Negli ultimi anni è emerso un nuovo paradigma.

L’attenzione di molti ricercatori si è spostata dalla sequenza dei nucleotidi o degli aminoacidi alla complessa struttura tridimensionale degli acidi nucleici (cromosomi, istoni) e delle proteine (struttura secondaria e soprattutto terziaria, vedi Figura 11).

Interazioni fisico chimiche deboli (energie deboli)

Mentre la sequenza (struttura primaria) dei geni e delle proteine è basata su legami chimici forti (legami ionici e legami covalenti), la struttura tridimensionale (struttura terziaria) è determinata da:

  1. Immersione nell’acqua e nei fluidi dell’organismo di tutte le macromolecole.
  2. Interazioni fisico-chimiche deboli

2.1.  Ponti idrogeno

2.2.  Interazioni ioniche

2.3.  Interazioni di van der Waals

2.4.  Interazioni idrofobe

2.5.  Ponti disolfuro

Le interazioni fisico-chimiche deboli che determinano la struttura tridimensionale delle macromolecole sono adeguatamente descritte dalla biofisica quantistica. 25

 

 

Misfolding come nuovo paradigma patogenetico

Spostando l’attenzione dalla sequenza di geni e di aminoacidi alla struttura tridimensionale delle macromolecole si è scoperto che:

  1. Aumento dei radicali liberi, deficit di ATP, spostamento verso il metabolismo anaerobio, acidosi, accumulo di metaboliti del metabolismo intermedio (sindrome metabolica) che caratterizzano i modelli di relazione dell’uomo con le esperienze stressanti della vita moderna:

1.1.  Solo tardivamente sono in grado di determinare mutazioni o causare danni diretti degli aminoacidi e dei legami chimici che li tengono legati nelle proteine (struttura primaria).

1.2.  Essi interferiscono invece quotidianamente con il ripiegamento corretto delle proteine, degli acidi nucleici e dei cromosomi nello spazio acquoso tridimensionale in cui sono immersi (struttura secondaria e soprattutto terziaria).

  1. Il meccanismo patogenetico alla base delle malattie più comuni non è un danno diretto dei geni (mutazione) o della sequenza di aminoacidi in una proteina (denaturazione, rottura dei legami peptidici), ma il misfolding (ripiegamento tridimensionale errato) delle macromolecole.

Figura 12 La struttura tridimensionale e il ripiegamento energeticamente più vantaggioso e fisiologicamente più efficace delle macromolecole nei fluidi acquosi del corpo umano sono determinati da legami e interazioni fisico-chimiche deboli. Il misfolding delle proteine e degli acidi nucleici altera il loro funzionamento e modifica i paesaggi di energia quantistici entro cui avvengono tutti i fenomeni fisiologici e patologici. È facile capire come la mancata inibizione delle risposte immunitarie verso molecole misfolded non riconosciute come self sia un’ipotesi patogenetica affascinante che apre nuove prospettive alla prevenzione e alla terapia delle malattie allergiche e autoimmuni.

 

Meccanismi patogenetici ed effetti del misfolding

Radicali liberi, protoni (acidosi), deficit di ATP (utilizzato anche dai chaperoni – Heat shock proteins, HSP – che funzionano come impalcature molecolari per il corretto ripiegamento delle proteine appena sintetizzate a livello dei ribosomi) modificano immediatamente il ripiegamento tridimensionale delle proteine (misfolding) determinando i seguenti fenomeni patogenetici:

  1. Ridotta efficienza funzionale delle proteine: è facile immaginare come un recettore, un enzima, un canale ionico, una membrana biologica… non sono in grado di funzionare in modo efficiente se la loro conformazione tridimensionale è distorta (misfolded) come quando il gatto gioca con un gomitolo di filo.
  2. L’organismo, che sta già vivendo un’esperienza stressante la quale consuma gran parte dell’ATP libero, è costretto a spendere la poca energia disponibile per tentare di raddrizzare le proteine storte attivando i chaperoni (HSP).
  3. Se il misfolding è talmente grave da rendere impossibile la riparazione, la cellula è costretta a spendere ATP per eliminare le proteine misfolded (proteolisi mediata dall’attivazione di ubiquitine).
  4. Se la situazione stressante persiste, le riserve di ATP si esauriscono e la cellula, incapace di eliminare le proteine misfolded inizia ad accumularle nella cellula o nella matrice extracellulare (fase di accumulo, blocco dei sistemi di trasporto cellulare nei neuroni).

Molti ricercatori oggi ritengono che i processi appena descritti siano alla base della patogenesi di:

  • Malattie neurodegenerative 36
  • Moltissime malattie acute e croniche. 47

 

 

Misfolding – Malattie allergiche – Malattie autoimmuni

La Medicina classica assumeva che la funzione del sistema immunitario (innato e acquisito) è la difesa dalle infezioni microbiche. 17

La Medicina moderna ipotizza che la funzione del sistema immunitario è molto più estesa ed è l’eliminazione dall’interno dell’organismo di: a) tutte le molecole non self b) tutte le molecole talmente misfolded da non essere più riconoscibili come self.

L’Immunologia classica ha sviluppato l’idea che microbi, tossine, allergeni e tutte le sostanze non self di origine ambientale sono gli agenti eziologici delle allergie e delle malattie autoimmuni.

In particolare per spiegare la patogenesi delle malattie autoimmuni si è ricorsi all’ipotesi di una perdita di controllo della tolleranza immunitaria o a fenomeni di mimicry molecolari.

Alla luce delle conoscenze attuali cercheremo di verificare l’ipotesi che:

  • Durante esperienze di vita stressanti (acute, recidivanti o croniche) la risposta immunitaria dovrebbe essere fisiologicamente inibita per evitare che l’organismo risponda in modo patologico alla presenza inevitabile di molecole misfolded che non sono più riconosciute come molecole proprie (self).
  • In alcuni modelli di relazione uomo-esperienze di vita stressanti (abbozzati in precedenza) la produzione di cortisolo e adrenalina è insufficiente a inibire le risposte immunitarie e l’organismo amplifica senza freni inibitori le risposte immunitarie alla presenza di molecole misfolded.
  • Il misfolding delle proteine associato ad alcuni dei modelli di relazione individuali è il meccanismo patogenetico chiave alla base di:
  • Malattie allergiche
  • Malattie autoimmuni

È facile cogliere le enormi implicazioni di questa ipotesi patogenetica per la prevenzione e la terapia di queste malattie.

 

 

Farmacologia moderna

Paradigma moderno della modulazione allosterica

Il nuovo paradigma della modulazione allosterica

La Farmacologia classica (farmaci molecolari) si fonda sulla teoria dei recettori scoperta all’inizio del novecento. [53] [54]

Il meccanismo d’azione classico (meccanico) descritto dai testi di farmacologia è il modello chiave nella serratura:

  • La molecola del farmaco ha una conformazione precisa (come una chiave), simmetrica alla conformazione di un tipo specifico di recettori presente nel corpo umano (come una serratura) e attiva o inibisce il recettore. Il recettore attivato o inibito attiva/inibisce a sua volta una cascata d’interazioni molecolari all’interno delle cellule che amplificano il segnale e producono gli effetti biologici del farmaco.

La ricerca dell’industria farmaceutica si è concentrata negli ultimi anni sulla scoperta di sempre nuovi principi attivi (chiavi) naturali o sintetici capaci di attivare/bloccare specificamente un tipo di recettore mediante tecnologie di screening molecolare o – più ambiziosamente – mediante il design molecolare di chiavi sempre più efficaci.

Figura 13 Il meccanismo classico chiave nella serratura d’interazione tra ligandi (farmaci) e recettori era un modello meccanico in cui sia la chiave (farmaco) sia la serratura (recettore) si assumevano invariati per effetto dell’interazione. Oggi sappiamo che ogni interazione modifica la conformazione tridimensionale (folding) di entrambi. Il misfolding determinato da esperienze stressanti riduce l’efficacia dei farmaci molecolari che può essere ripristinata mediante l’integrazione con terapie efficaci non convenzionali basate su energie deboli

 

Effetti collaterali

L’idea di effetti collaterali dei farmaci è imprecisa:

  • Non si tratta di effetti collaterali, bensì di effetti indesiderati (per il malato e il medico).
  • Infatti un farmaco attiva/blocca tutti i recettori di un tipo specifico presenti nel corpo umano, non solo quelli che il medico vorrebbe attivare/bloccare per curare le malattie.
  • È inevitabile che se è l’uomo (e non la natura) a decidere quali recettori attivare/inibire il malato andrà sempre incontro ad effetti indesiderati.
  • Nei paesi occidentali, con l’invecchiamento della popolazione, gli effetti indesiderati hanno assunto un ruolo di primo piano perché l’anziano spesso assume molti farmaci (attivazione/blocco indesiderato di un grande numero di recettori) e i meccanismi di metabolizzazione dei farmaci molecolari sono meno efficaci con l’avanzare dell’età.

 

Il nuovo paradigma della modulazione allosterica

La Farmacologia moderna – parallelamente a quanto è avvenuto per la Medicina moderna, ha integrato negli ultimi anni il paradigma classico della chiave nella serratura (livello molecolare) con il livello atomico della biofisica quantistica, spostando l’attenzione dei ricercatori sulla struttura tridimensionale e il folding dei recettori. [55] [56]

Riporto schematicamente alcune delle ipotesi teoriche alla base del nuovo paradigma:

  1. I farmaci molecolari non agiscono secondo il modello meccanico passivo della chiave nella serratura, ma la loro interazione con il recettore modifica la conformazione tridimensionale (folding) del recettore (la chiave modifica la serratura e addirittura la conformazione della porta). [57]
  2. Di conseguenza è possibile modulare l’effetto dei farmaci classici sui recettori mediante medicinali diluiti dinamizzati (MDD), o altre energie fisiche deboli come agopuntura, segnali elettromagnetici e altre (vedi più avanti).

 

 

Terapia moderna

Allargando la prospettiva di ricerca dal sito recettoriale a tutti i siti (moduli, domain, siti allosterici) presenti nelle molecole dei recettori (più in generale di tutti i bersagli biologici, per esempio enzimi e proteine strutturali) si è scoperto che è possibile modificare i bersagli biologici mediante (almeno) tre meccanismi:

  1. Modulazione dell’interazione classica ligando (farmaco) recettore a livello dei siti recettoriali.
  2. Modulazione covalente (sistemi kinasi/fosfatasi) mediante fosforilazione / defosforilazione dei bersagli biologici. La fosforilazione/defosforilazione modifica la conformazione tridimensionale (folding) dei bersagli biologici modulando le risposte ai farmaci molecolari e a tutti i segnali fisiologici o patogenetici. Si tratta di processi reversibili condivisi e utilizzati in quasi tutte le risposte acute a esperienze stressanti.
  3. Modulazione a livello di siti allosterici della configurazione tridimensionale dei bersagli biologici (folding) agendo su siti allosterici diversi dal sito recettoriale.

A titolo esemplificativo e per facilitare la comprensione delle affascinanti implicazioni terapeutiche del nuovo paradigma di modulazione allosterica riporto un disegno schematico del recettore NMDA per il glutammato. 54

Figura 14 Rappresentazione schematica del recettore NMDA per il glutammato. Il nuovo paradigma della modulazione allosterica allarga in modo impressionante le possibilità di regolazione a scopo preventivo e terapeutico di tutti i processi fisiologici e patogenetici.

Schematicamente:

  1. Il sito recettoriale è collocato lateralmente al canale ionico.
  2. Il glutammato modifica la conformazione tridimensionale del canale permettendo l’accesso nella cellula di calcio (Ca2+) e sodio (Na+).
  3. In condizioni fisiologiche il canale è bloccato da molecole di magnesio (Mg2+).
  4. La ricerca della Farmacologia classica si concentrava unicamente sulla possibilità di scoprire o produrre mediante screening o design farmaci simili al glutammato (chiavi) capaci di aprire/chiudere la porta (canale ionico) del recettore agendo sul sito attivo.

Il laboratorio di Medicina moderna allargherà l’orizzonte della ricerca:

  • Da farmaci (molecole) capaci di aprire/chiudere il recettore.
  • A tutte le forme di energia deboli capaci di modificare la conformazione tridimensionale (folding) del recettore (di tutti i bersagli biologici elettrodinamicamente affini).

Nei prossimi anni verificheremo l’ipotesi che il meccanismo d’azione dei medicinali diluiti dinamizzati (MDD, Medicinali omeopatici della Farmacopea Europea) consiste nella modulazione allosterica di bersagli biologici.

Nell’esempio del recettore NMDA del glutammato emerge un affasciante ventaglio di modulazioni allosteriche. A titolo esemplificativo e senza alcuna pretesa di essere esaustivi:

  1. 1.     Modulazione della conformazione del sito recettoriale e del canale ionico
  2. Somministrazione di sali di magnesio (Magnesie) diluiti dinamizzati per modulare l’apertura dipendente dal voltaggio del canale.
    1. 2.     Modulazione covalente

2.1.  Somministrazione di fosforo (Phosphorus, Acidum phosphoricum) diluito dinamizzato per modulare il sistema kinasi/fosfatasi e la modulazione covalente.

  1. 3.     Modulazione allosterica (siti allosterici)

3.1.  Somministrazione di zolfo (Sulfur) o di oro (Aurum metallicum) diluito dinamizzato per modificare i ponti disolfuro e i gruppi –SH della molecola. Intervento sui radicali liberi.

3.2.  Somministrazione di Nux vomica diluita dinamizzata per modificare il sito allosterico per la glicina.

3.3.  Somministrazione di acidi diluiti dinamizzati (Sulfuricum acidum) per modulare i siti d’interazione con protoni (H+, pH).

3.4.  Somministrazione di zinco (Zincum metallicum) per modulare il sito d’interazione con questo ione.

3.5.  E molti altri.

Effetti indesiderati

Il nuovo paradigma aumenta in modo affascinante le possibilità di regolare tutti i processi fisiologici e patogenetici.

Forse alla prima lettura può sfuggire uno degli aspetti più importanti della modulazione allosterica:

  • Non è il medico o il farmacologo a decidere quali effettori biologici accendere/spegnere.
  • Le energie deboli alla base dei fenomeni di modulazione allosterica non bastano ad accendere/spegnere i recettori (si tratta di energie dell’ordine di 1-20 KCal).

Figura 15 Le energie deboli in gioco nel misfolding delle proteine e nella modulazione allosterica sono molto inferiori all’energia richiesta per rompere legami covalenti. Esse si collocano tra l’energia di fondo dei moti Browniani (entropia) e l’energia liberata dalla scissione di ATP

  • Di conseguenza le terapie orientate alla modulazione allosterica (MDD, energie deboli, agopuntura, segnali elettromagnetici) non causano effetti indesiderati (collaterali) perché sono in grado soltanto di modulare processi già attivi, o inibire l’attivazione di processi fisiologici o patogenetici che l’organismo – cioè la natura e non il medico o il farmacologo – ha già attivato/inibito.5556
  • Ecco spiegato l’enigma – inconcepibile per gli scettici – secondo cui i medicinali omeopatici non causano effetti indesiderati (collaterali) come i colleghi Omeopati classici hanno ripetuto per oltre duecento anni. 50

Emergono due riflessioni molto importanti:

  1. La modulazione allosterica è un intervento in cui il medico aiuta la natura a curare se stessa senza la presunzione di attivare/inibire di sua iniziativa processi collaudati da miliardi di anni di storia della vita.
  2. I modelli sperimentali in grado di verificare fenomeni di modulazione allosterica sono molto più complessi dei modelli classicamente applicati alla teoria chiave nella serratura.

2.1.  Si tratta di attivare/inibire un processo

2.2.  E parallelamente di modulare la risposta con meccanismi di biofisica quantistica.

Ecco spiegata la bassa riproducibilità di molti esperimenti che in passato hanno tentato di dimostrare l’efficacia dei medicinali diluiti dinamizzati (Medicinali omeopatici) utilizzando linee cellulari. La vittima più illustre di questa difficoltà è stato Jacques Benveniste e la sua teoria della memoria dell’acqua. [58] [59]

 

 

Medicinali Diluiti Dinamizzati (MDD)

Studio delle proprietà biofisiche dei Medicinali Diluiti Dinamizzati

(MDD, Medicinali omeopatici della Farmacopea Europea)

Il laboratorio di Medicina moderna si doterà nei prossimi anni delle tecnologie moderne più idonee allo studio della Spettroscopia biochimica e della risonanza molecolare 28 delle soluzioni di Medicinali Diluiti Dinamizzati (MDD, medicinali omeopatici), delle acque termali, dei Fiori di Bach e dello spettro elettromagnetico di molte piante e derivati minerali e animali presenti in Piemonte e altrove.

Perché la spettroscopia biochimica e la risonanza magnetica?

Agli inizi dell’Ottocento, il grande medico Samuel Hahnemann (fondatore dell’Omeopatia) cercando di diluire e dinamizzare (agitare vigorosamente) alcune tinture madri utilizzate in terapia, per ridurre gli effetti collaterali, scoprì che gli effetti biologici si osservano anche quando nella soluzione sono presenti pochissime molecole, o addirittura è rimasta solo l’acqua!5051 [60]

Figura 16 Il processo di diluizione dinamizzazione scoperto da Samuel Hahnemann all’inizio dell’Ottocento permette di trasferire l’informazione quantistica di molte sostanze alle molecole di acqua utilizzate come solvente. Le energie deboli memorizzate come forme complesse di ordine quantistico sono in grado di modulare allostericamente la conformazione tridimensionale di molti bersagli biologici.

Nessuna teoria scientifica ai tempi di Hahnemann era in grado di spiegare gli effetti biologici di soluzioni dinamizzate talmente diluite da essere prive del principio attivo utilizzato per la loro preparazione. (La legge di Avogadro, valida solo per fenomeni a livello molecolare, sostiene che con diluizioni superiori a 10-23 moli in una soluzione non ci sono statisticamente più molecole).

Molti scettici citano la legge di Avogadro per sostenere che i MDD non possono determinare effetti biologici, malgrado più di duecento anni di esperienze cliniche che suggeriscono il contrario. Secondo loro i colleghi omeopati sarebbero dei ciarlatani!

 

 

Spettri elettromagnetici

Agli inizi del Novecento Max Plank scoprì che tutte le sostanze assorbono/emettono uno spettro elettromagnetico talmente specifico da potersi considerare la firma elettromagnetica della sostanza.

 

Fotoni

Negli anni 1905-1908 Albert Einstein sviluppò la teoria del fotone per conciliare gli aspetti corpuscolari e ondulatori dei fenomeni luminosi e gettò le basi della fisica quantistica. [61]

La teoria del fotone e la fisica quantistica assumono il concetto di separabilità dei fotoni e degli spettri elettromagnetici emessi da atomi diversi.

Figura 17 Formazione di vortici e spirali per effetto della diluizione dinamizzazione di molecole di cloruro di sodio (sale da cucina, Natrum muriaticum) in acqua. Le spirali ordinate che si formano nell’acqua per effetto della dinamizzazione sono in grado di trasferire lo spettro elettromagnetico del sodio e del cloro a bersagli biologici modificandone la conformazione tridimensionale (folding). Gli effetti sul folding molecolare spiegano gli effetti terapeutici dei Medicinali Diluiti Dinamizzati (MDD).

 

Campi e paesaggi di energia

Ma a partire dagli anni Trenta del Novecento, lo stesso Albert Einstein si rese conto che in molti fenomeni in cui entrano in gioco grandi quantità di atomi (per esempio tutti i fenomeni biologici che avvengono nei fluidi acquosi degli organismi viventi), emergono fenomeni collettivi come entanglement, proton hooping, tunneling e altri. Il principio di separabilità non è più applicabile e lascia il posto ai fenomeni descritti dalla teoria unificata dei campi. [62]

Con il processo di dinamizzazione lo spettro elettromagnetico (energia) del soluto agisce determinando l’emergere di fenomeni collettivi complessi a livello dell’acqua che Jacques Benveniste ha chiamato memoria dell’acqua, 59 Emilio del Giudice ha rappresentato come cluster o spirali di molecole ordinate, 2 [63] [64] il premio Nobel Ilya Prigogine ha definito sistemi complessi. 32 Essi trasmettono forme specifiche di energia debole non misurabili con le tecnologie attuali.

Figura 18 Tutte le sostanze emettono/assorbono uno spettro elettromagnetico così specifico da essere considerato la firma elettromagnetica della sostanza. Durante il processo di dinamizzazione si verificano complessi fenomeni quantistici (entanglement, proton hooping, tunneling e altri) che le tecnologie oggi disponibili per la spettroscopia biochimica e la risonanza molecolare ci permetteranno di studiare solo indirettamente.

Perché allestire un laboratorio di spettroscopia e risonanza magnetica se tutto è così complesso?

Le tecnologie di spettroscopia e di risonanza magnetica ci permetteranno di analizzare lo spettro dei MDD e di scoprire nuovi MDD a partire dai minerali, piante e derivati animali presenti nella nostra regione e altrove. (Vedi il progetto della fondazione Global Health e di una Healthy Economy). 23

Tuttavia, finora nessuno ha studiato in dettaglio gli effetti del processo di diluizione dinamizzazione a livello della teoria unificata dei campi e dei paesaggi di energia.

Ci limitiamo a formulare alcune delle domande ancora senza risposta cui ci concentreremo nei prossimi anni:

  1. Come si modifica lo spettro di frequenze assorbito/emesso da una sostanza quando modifichiamo la diluizione dinamizzazione, passando ad esempio da diluizioni decimali (DH, X) a diluizioni dinamizzazioni centesimali (CH)?
  2. Il grado di diluizione dinamizzazione modifica la frazione dello spettro elettromagnetico emesso/assorbito e quindi gli effetti biologici del MDD?
  3. Lo spettro emesso/assorbito da tinture madri è identico allo spettro dei MDD (ipotesi di separabilità) o durante il processo di diluizione dinamizzazione avvengono fenomeni collettivi (entanglement, proton hooping, tunneling e altri) che rendono più complessa l’interpretazione del fenomeno della dinamizzazione?
  4. Se anche gli effetti biologici dei farmaci molecolari dipendono dalla conformazione tridimensionale dei bersagli biologici, terapie integrate con farmaci molecolari e MDD (o altre forme di energia debole come le acque termali, agopuntura e altri segnali elettromagnetici) dovrebbero essere molto più efficaci e quindi permettere di regolare i processi biologici con dosi inferiori e minori effetti indesiderati.
  5. Nei prossimi anni eseguiremo studi di outcome evaluation e sperimentazioni cliniche dell’efficacia combinata di terapie farmacologiche classiche associate a MDD in collaborazione con dipartimenti ospedalieri e universitari.
  6. Per verificare più rapidamente gli effetti biologici di MDD ricorreremo anche alla sperimentazione su modelli animali in collaborazione con istituti di ricerca qualificati a livello nazionale e internazionale (per esempio modelli animali di malattie neurodegenerative).
  7. Eviteremo gli studi con linee cellulari per la complessità della modulazione allosterica cui si è accennato in precedenza).
  8. È attivo, a partire da Ottobre 2011, un Master sperimentale di II° livello dal titolo: Medicina moderna – Integrazione di terapie efficaci convenzionali e non convenzionali – della durata di un anno. L’obiettivo è creare una scuola di Medicina moderna e fornire gli strumenti teorici e l’esperienza pratica indispensabili per l’integrazione ottimale di terapie efficaci convenzionali e non convenzionali. 23
  9. È in corso di stesura un manuale di Medicina moderna in lingua italiana e inglese. L’obiettivo è integrare in un unico testo tutte le ipotesi teoriche, i dati e le esperienze emerse negli ultimi anni dalla ricerca sugli effetti dello stress, la biologia quantistico molecolare, la chimica fisica, le neuroscienze e il patrimonio di esperienze cliniche della tradizione omeopatica, dell’agopuntura, delle acque termali e più in generale di tutte le forme di terapia basate su energie deboli (tecniche di rilassamento, meditazione, Yoga, massaggio e altre).

 

 

Letture ispiratrici e Approfondimenti



[1] Beppe Rocca. La cura della salute: sapere, equilibrio, partecipazione. Torino: Edizioni Minerva Medica; 2004.

[2] Beppe Rocca. Medicina Quantistica Molecolare. La dinamica della vita. Milano: Tecniche Nuove; 2008.

[3] Gadamer HG. Verità e Metodo. Milano: Bompiani; 1960.

[4] Gombrich E. The Story of Art. London: Phaidon; 1971.

[5] Gombrich E. Art & Illusion. London: Phaidon; 2002.

[6] Galilei G. Dialogue Concerning The Two Chief World Systems. Translated by Albert Einstein. San Francisco: University of California; 1953.

[7] Newton I, The Principia: a new Translation, I. Bernard Cohen, University of California, 1999.

[8] Sackett DL, Tugwell P, Guyatt GH. Clinical epidemiology: a basic science for clinical medicine, 2nd ed. Boston: Little, Brown, 1991.

[9] Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P. Molecular Biology of the Cell: Reference Edition. New York: Garland Science; 2007. Si vedano le edizioni 1-3 del 1900.

[10] Wilson J, Hunt T. Molecular Biology of the Cell, Fifth Edition: The Problems Book. New York: Routledge; 2007. Si vedano le edizioni 1-3 del 1900.

[11] Pollard TD, Earnshaw WC, Lippincott-Schwartz J. Cell Biology. Philadelphia: Saunders; 2007. Si vedano le edizioni del 1900.

[12] Lodish H, Berk A, Kaiser CA, Krieger M, Scott MP, Bretscher A, et al. Molecular Cell Biology. New York: W. H. Freeman; 2007. Si vedano le edizioni del 1900.

[13] Kumar V, Abbas A, Fausto N, Aster J. Robbins and Cotran. Pathologic Basis of Disease. Philadelphia: Saunders; 2010.

[14] Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Mitchell R. Basic Pathology. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2007.

[15] Rubin R, Strayer DS. Pathology. Baltimore: Lippincott Williams; 2008.

[16] Keller EF. The Century of the Gene. Boston: Harvard University Press; 2002.

[17] Harrison’s. Principles of Internal Medicine. Seventeenth edition. New York: McGraw Hill, 2010. Si vedano le edizioni del 1900 per la transizione silenziosa dalla medicina classica alla medicina moderna.

[18] Seelig C, editor. Ideas and Opinions by Albert Einstein. New York: Wings Books; 1954.

[19] Kuhn T. The Structure of Scientific Revolutions. Chicago: Chicago University Press; 1962.

[20] Davies P, editor. The New Physics. Cambridge: Cambridge University Press; 1992.

[21] Fraser G, editor. The New Physics for the Twenty-First Century. Cambridge: Cambridge University Press; 2006.

[22] Kagan J. The Three Cultures. Natural Sciences, Social Sciences and the Humanities in the 21st Century. New York: Cambridge University Press; 2009.

[23] Vedi il sito: www.globalhealth.it

[24] Del Giudice E, Preparata G. Coherent Electrodynamics of Water. In Fundamental Research in Ultra High Dilution and Homeopathy. Schulte J and Endler C, Editors. Dordrecht-Boston: Kluwer Academic Press; 1998.

[25] Atkins P, de Paula Jd. Physical Chemistry. Oxford: Oxford University Press; 2006.

[26] Nelson DL, Cox MM. Lehninger Principles of Biochemistry. New York: W. H. Freeman; 2008. Si confrontino le edizioni del 1900 con la quinta, per rendersi conto dell’importanza crescente delle energie deboli e del folding molecolare.

[27] Demtroder W. Atoms, Molecules and Photons. Berlin: Springer-Verlag; 2006.

[28] Atkins P, Paula Jd. Physical Chemistry for the Life Sciences. Oxford: Oxford University Press; 2006.

[29] Bertalanffy LV. General System Theory: Foundations, Development, Applications. New York: George Braziller; 1976.

[30] Maturana HR. Tree of Knowledge. Boston: Shambala; 1992.

[31] Varela F, Thompson E, Rosch E. The Embodied Mind: Cognitive Science and Human Experience. Boston: The MIT Press; 1992.

[32] Prigogine I, Nicolis G. Exploring Complexity: An Introduction. New York: Freeman & Company; 1989.

[33] LeDoux J. Synaptic Self: how our brain become who we are. New York: Penguin Books; 2002.

[34] Kandel ER. Psychiatry, Psychoanalisis, and the New Biology of Mind. Washington: American Psychiatric Publishing; 2005.

[35] Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM. Principles of Neural Science. New York: McGraw-Hill; 2000.

[36] Squire LR, Berg D, Bloom FE, Lac Sd, Ghosh A, Spitzer NC, eds. Fundamental Neuroscience. San Diego: Academic Press; 2008.

[37] Squire LR. Encyclopedia of neuroscience. New York: Academic press; 2009.

[38] Shrödinger E. What is Life? Cambridge: Cambridge University Press; 1944 (1967).

[39] Mayr E. What Makes Biology Unique?: Considerations on the Autonomy of a Scientific Discipline. Cambridge: Cambridge University Press; 2007.

[40] Margulis L. Symbiotic Planet: A New Look at Evolution. New York: Basic Books; 2000.

[41] Margulis L, Sagan D. Acquiring Genomes: The Theory of the Origins of the Species. New York: Basic Books; 2003.

[42] Cracraft J, Donoghue Mj. Assembling the Tree of Life. Oxford: Oxford University Press; 2004.

[43] Josephy P, Mannervik B. Molecular Toxicology. Oxford: Oxford University Press; 2006.

[44] Selye H. The Stress of Life. New York: McGraw-Hill; 1984.

[45] Cannon W. The Wisdom of the Body. New York: Norton & Company; 1939.

[46] Sapolsky R. Why Zebras don’t get Ulcers. New York: Freeman; 2004.

[47] Fink G, ed. Encyclopedia of Stress. Philadelphia: Academic Press; 2006.

[48] Einstein, Albert (11 July 1923), Fundamental Ideas and Problems of the Theory of Relativity, Nobel Lectures, Physics 1901–1921, Amsterdam: Elsevier Publishing Company, 2007.

[49] McEwen B. The end of Stress as We know it. New York: Joseph Henry Press; 2002.

[50] Hahnemann S. Organon of Medicine. Whitefish: Kessinger Publishing; 2007.

[51] Hahnemann S. The Chronic Diseases: Their Peculiar Nature and their Homeopathic Cure. Whitefish: Kessinger Publishing; 2007.

[52] Lang F, ed. Encyclopedia of Molecular Mechanisms of Disease. Philadelphia: Springer; 2009.

[53] Bruton LL, ed. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York: McGraw Hill; 2011.

[54] Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ. Rang and Dale’s Pharmacology. Philadelphia: Elsevier; 2007.

[55] Wenner M. A new kind of drug target. Scientific American 2009:70-8.

[56] Kenakin T. New Bull’s eyes for Drugs. Scientific American 2005:50-57.

[57] Widmaier E, Raff H, Strang K. Human Physiology: The Mechanisms of Body Function. 12 ed. New York: McGraw-Hill; 2011.

[58] E. Davenas, F. Beauvais, J. Amara, M. Oberbaum, B. Robinzon, A. Miadonnai, A. Tedeschi, B. Pomeranz, P. Fortner, P. Belon, J. Sainte-Laudy, B. Poitevin & J. Benveniste. Human basophil degranulation triggered by very dilute antiserum against IgE. Nature 333, 816-818 (30 June 1988).

[59] Jacques Benveniste. Ma vérité sur la mémoire de l’eau. Paris: Albin Michel; 2005.

[60] Hahnemann S. Materia Medica Pura. New Dehli: B Jain Publishers; 2003.

[61] Einstein, Albert (1905), On the Electrodynamics of Moving Bodies, Annalen der Physik 17: 891–921.

[62] Einstein, Albert; Podolsky, Boris; Rosen, Nathan (15 May 1935), Can Quantum-Mechanical Description of Physical Reality Be Considered Complete?, Physical Review 47 (10): 777–780.

[63] Del Giudice N, del Giudice E. Omeopatia e Bioenergetica. Le medicine alternative: dalla stregoneria alla scienza. Verona: Cortina International; 1999.

[64] Germano R. ACQUA: L’acqua elettromagnetica e le sue mirabolanti avventure. Napoli: Bibliopolis; 2006.

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